УДК 615.275+616.036+547.392.52.057

 

В.В. БЕЗУГЛОВ, д.хим.н., профессор, vvbez2013@yandex.ru
Институт информационной медицины МАНЭБ, Санкт-Петербург,
Институт биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и
Ю.А. Овчинникова РАН, Москва;

С.С. КОНОВАЛОВ, д.мед.н., профессор, kvantdnk.orion777888@mail.ru
директор Института информационной медицины МАНЭБ, Санкт-Петербург

 

V.V. BEZUGLOV, Doctor of Chemistry, Professor, vvbez2013@yandex.ru,

Institute of Information Medicine MANEB, St. Petersburg,
Shemyakin-Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry RAS, Moscow;

S.S. KONOVALOV, Doctor of Medicine, Professor, kvantdnk.orion777888@mail.ru
Director of Institute of Information Medicine MANEB, St. Petersburg.

ИНФОРМАЦИОННАЯ МЕДИЦИНА И ИНФОРМАЦИОННЫЕ ЛЕКАРСТВА – СМЕНА ПАРАДИГМЫ

 

«Все истины легко понять, когда они открыты;
проблема в том, чтобы их открыть».
Галилео Галилей

 Аннотация

 Мы живём в эпоху перемен, в эпоху, когда происходит переход к качественно иному состоянию человечества. Изменяются уровень и качество сложности созданного им искусственного мира, который всё более отгораживает человека от природы. Одновременно возрастает нагрузка на гео- и биосферы, поскольку требуется всё больше ресурсов для наращивающего темпы производства, многие из которых невозобновляемы. Однако структура нашего знания не соответствует глубине и важности проблем, вставших перед человечеством. Рассмотрение человека как высшего представителя животного мира не позволяет предложить эффективные методы лечения хронических болезней. Расширение представлений о физическом мире и человеке как части информационной Вселенной позволяет коренным образом изменить стратегию борьбы с хроническими заболеваниями и предложить новые подходы к конструированию лекарственных препаратов.  На примере разработки нового антиастматического препарата нитропростон показана реализации концепции информационного лекарства.

Ключевые слова: информационная медицина, лекарственные препараты, DIRI-концепция, информационные лекарства

   Summary

 

INFORMATION MEDICINE AND INFORMATION DRUGS – PARADIGM CHANGE

We are living in an era of change, in an era when there is a transition to a qualitatively different state of humanity. The level and quality of the complexity of the artificial world created by him, which more and more separates man from nature, are changing. At the same time, the pressure on the geosphere and biosphere increases, as more and more resources are required for increasing production rates, many of which are non-renewable. However, the structure of our knowledge does not correspond to the depth and importance of the problems facing humanity. Consideration of man as the highest representative of the animal world does not allow us to offer effective methods for the treatment of chronic diseases. Expanding ideas about the physical world and man as part of the information Universe allows us to radically change the strategy to combat chronic diseases and propose new approaches to the design of medicines. On the example of the development of a new anti-asthma drug, nitroprostone is shown to implement the concept of informational medicine.

Keywords: information medicine, drugs, DIRI-concept, informational drugs

Мы живём в эпоху, которую учёные предлагают именовать «антропоцен» [1], подчеркивая решающую роль человеческой деятельности в геологических и биосферных изменениях. Происходит переход и к качественно иному состоянию человечества. Набирающая силу глобализация и противостоящее ей стремление сохранения национальной самобытности, резкое возрастание сложности экотехносоциосферы – искусственного мира, который всё более отгораживает человека от природы, при одновременном беспрецедентном давлении на биосферу, ставят перед человечеством проблемы выбора единственного варианта будущего, которое может обеспечить сохранение и развитие человечества и становление цивилизации. Однако структура нашего знания не соответствует глубине и важности проблем, вставших перед человечеством.

Традиционная, официальная, наука по-прежнему в значительной степени базируется на позитивистском взгляде на мир. Замкнутость только на измеряемом, на практической пользе уверенно ведёт науку к утрате её основной функции – непредвзятому познанию мира во всём его многообразии. В науке торжествует доведённый до абсурда редукционизм. Всё большее распространение получает так называемая «силосная наука». Этот термин, введённый П.С. Энзором (P.S. Ensor), означает зацикленность на одной очень узкой области знания, отгороженной от других таких же областей стенами «силосной башни» из формализма и терминологии. При этом происходит, главным образом, накопление знаний по вертикали, своего рода складирование силосной массы, без учёта того, как эти знания сопрягаются с соседними областями. В результате «цементируются» существующие парадигмы [2].

Учёные очень привержены парадигмам и с большой неохотой отказываются от них. В биологии это – дарвинизм, а в молекулярной биологии – генно-белковый центризм. Однако, то, что казалось незыблемым ещё вчера, становится заблуждением в свете новых открытий. Так в медицине до сих пор господствуют представления, что:

• у человека столько болезней, сколько диагнозов;
• больного лечит врач (лекарство);
• можно создать высокоспецифичное лекарство, воздействующее на одну мишень, которое позволит устранить причину болезни;
• хроническая болезнь – необратимое патологическое состояние, которое неизлечимо, поскольку утраченные функции не восстановимы.

 

Соответственно этим представлениям продолжаются попытки разработать очередную «магическую пулю», которая поможет справиться с болезнью. Понятие «магической пули» – химической субстанции, которую можно использовать для уничтожения патогенного организма за счёт специфической аффинности к этому патогену, сформулировал Пауль Эрлих [3], которому мы обязаны рождением современной медицинской химии. Расширение этого понятия на все, а не только инфекционные, болезни человека привело к утверждению парадигмы монофункциональных мишень-ориентированных лекарственных препаратов. Как правило, такие лекарства создаются как агонисты или антагонисты определенных рецепторов, или как блокаторы «вредных» белковых молекул. При этом предпринимается попытка перехватить управление физиологическими процессами у организма, заменив внутреннее регулирование внешним. Не удивительно, что такой подход не даёт желаемого результата и во многих случаях приводит к обратным эффектам.

Условно все лекарственные препараты рецептурного отпуска можно разделить на три группы на основе представлений о механизме их действия: ингибиторы белков-мишеней и блокаторы патологических процессов, стимуляторы физиологических процессов и вещества, возмещающие недостаток эндогенных регуляторов. Наиболее яркий пример веществ последней группы – рекомбинантный инсулин и его всевозможные модификации, а также модифицированный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Эти лекарственные препараты входят в 20 самых продаваемых лекарств, но занимают места в последней пятерке.  Первые 15 строк этого списка занимают молекулы-убийцы, направленные на уничтожение раковых клеток и борьбу с симптомами рассеянного склероза [4]. В этом списке только один препарат можно отнести ко второй группе лекарств-стимуляторов. Это – мультивалентная вакцина против инфекций, вызываемых бактерией Streptococcus pneumoniae. Стимуляция иммунной системы пациентов с онкологическими заболеваниями – наиболее развиваемое в настоящее время направление противораковой терапии. Однако разработка новых цитостатиков также не прекращается. По-прежнему, основной стратегией борьбы с наиболее тяжелыми хроническими заболеваниями (точнее, с их рецидивами) является создание молекул-ингибиторов, направленных на конкретную белковую молекулу. 

Несмотря на успехи теории систем, наши представления о живом всё ещё остаются на уровне механицизма XVIII века, где роль «шестерёнок» играют молекулы. Главные – гены и белки, а остальные – дополнительные детали сложной молекулярной, но машины. При этом игнорируется, что организм – целостная система, в которой нет ни одной лишней части. В какой-то степени попытки целостного взгляда на живое делает системная биология. Но и эти попытки ограничены необходимостью вписываться в современную картину холодного космоса, в котором жизнь – малообъяснимый феномен высокой организации, случайно образовавшейся из хаотично разбросанных элементов.

Преодоление этого ограничения, превратившегося в настоящий кризис научного познания мира, – в расширении рамок нашего научного познания за пределы физического мира. Однако, главный тормоз на пути преодоления кризиса науки – боязнь нового. Причём, не просто нового (с этим под давлением фактов приходится примириться как, например, с нейрогенезом), а принципиально нового, которое ломает старые представления. Истинно новое всегда вначале вызывает протест и отвергается, в том числе и потому, что отвечающее современным критериям научности подтверждение новой теории или концепции обычно требует значительного времени. Причём, принципиально новые знания обращены на явления и предметы, которые находятся вне рамок современных представлений, и поэтому отсутствуют даже подходы для их проверки, не говоря уже об экспериментальной базе.

Выход из познавательного тупика – расширение представлений о реальности за пределы физического мира. Физический мир не является первичным. Он возникает, формируется и существует внутри Информационного мира. Каждый материальный объект имеет информационную составляющую. Эти положения сформулированы в Информационно-энергетическом Учении и лежат в основе информационной медицины, основанными и развиваемыми профессором С.С. Коноваловым (см., например [5]).

Информационный мир имеет сложную структуру и обладает способностью создавать любой объект как информационный, так и материальный. Физический мир – не замкнутая на себя случайно образовавшаяся структура, не выкинутый в ничто раздувающийся пузырь, а открытый гармоничный и целенаправленно развивающийся мир с участием и под контролем информационных полей различной степени сложности. Любой материальный объект, начиная от элементарных частиц, обладает информационной структурой, которую можно назвать информационным объёмом, подчёркивая то обстоятельство, что материальный объект является проявленной частью этой структуры и окружен, и пронизан информационными полями [5]. Математически, используя формализм Вячеслава Моисеева [6], это может быть выражено парой (x, I), где x – множество, описывающее материальные свойства (количественные), а I – информационная составляющая (качественная). Информационная составляющая, в отличие от физической, всегда отлична от нуля. Термин «проявленный» в данном случае означает, что любой материальный объект удовлетворяет всем критериям существования универсальной среды, актуализированным для физического мира в конкретной области пространства.

Организм человека поддерживается в функциональном состоянии благодаря наличию Информационного Объёма, который объединяет и направляет все информационные потоки. Важно, что на физическом уровне эти информационные потоки в организме реализованы движениями (в том числе и флуктуациями) сигнальных молекул, ионов и физических полей – электромагнитных, торсионных и др. Информационно-энергетическое Учение составляет основу информационной медицины. Информационная медицина изучает нормальные и патологические процессы в организме с точки зрения работы информационных полей, состояний информационного каркаса, функционирования и нарушения информационных потоков в их проявленном в физическом мире виде. «Основой жизнедеятельности живого организма является информационное поле, в состав которого входят информационные поля различной степени сложности и различного происхождения» [7]. Согласно положениям информационной медицины, болезнь начинается на уровне информационных структур организма, искажение которых не компенсируется системой восстановления здоровья, поэтому болезнь сразу принимает системный характер.

Системность хронической болезни экспериментально подтверждена определением изменений содержания маркерных белков в буккальном эпителии больных раком молочной железы по сравнению с пациентами без этого заболевания. Несмотря на то, что онкологический процесс не затрагивал клетки буккального эпителия, молекулярные маркеры, характеризующие онкологический процесс, были более выражены в клетках пациентов, болеющих раком молочной железы, чем в клетках буккального эпителия пациентов без онкологического заболевания [8].

Информационная медицина немыслима без одновременного развития информационной биологии. Информационная биология позволяет взглянуть на организм как на единство физического и информационного начал. Несколько положений. Нет простых процессов в организме. Все процессы – сложные, и попытки их разложить на элементарные составляющие бесперспективны. В частности, это происходит потому, что любая молекула – особенно сигнальная – полифункциональна и способна взаимодействовать со многими молекулами-акцепторами. Информационные потоки всегда реализованы в организме с участием нескольких классов молекул. Благодаря такой сложности обеспечивается устойчивость организма к постоянно изменяющимся условиям среды. Важно помнить, что организм использует весь потенциал свойств каждой молекулы, а мы выделяем только несколько, которые кажутся нам наиболее полезными и направленными на индивидуальные мишени.

Несовершенство сознания человека не позволяет пока использовать всю мощь информационных полей для восстановления здоровья. Кроме того, переход от болезни к здоровью также требует поддержки, т.к. при таком переходе организм находится в метастабильном состоянии. Поэтому необходимы лекарственные препараты, помогающие организму мобилизовать собственные резервы восстановления нарушенных информационных связей и потоков. Такие препараты можно назвать информационными лекарствами. Это должен быть полифункциональный препарат, действующий на много мишеней, преимущественно за счёт аллостерического модулирования функциональной активности, а значит – действующий мягко, без искажений информационной сети организма [9].

Уточнением концепции информационных лекарств является разработанная нами концепция распределённого информационного регулирующего воздействия (Distributed Informational Regulatory Influence, DIRI). Несмотря на то, что все молекулы – информационные, можно выделить более специализированные соединения, основная роль которых – образовывать и поддерживать информационные потоки в организме. Согласно DIRI-концепции, информационный лекарственный препарат построен на структурах именно таких эндогенных сигнальных молекул, соединённых биосовместимыми линкерами, в качестве которых могут выступать другие эндогенные вещества. При этом должна обеспечиваться конформационная свобода функционально значимых частей финальной гибридной молекулы. Такая молекула способна взаимодействовать со многими мишенями, оказывая положительное действие в различных частях информационной сети организма и исправляя искажения информационных потоков. Информационное лекарство стимулирует скрытые механизмы противостояния патологическому процессу в организме [10].

Рассмотрим один пример разработки гибридного препарата на основе DIRI-концепции. К сигнальным молекулам относятся не только сложные органические соединения, но и такие простые молекулы, как оксид азота (NO). В организме NO образуется ферментативно из аминокислоты аргинина и осуществляет регуляцию многих физиологических и патологических (при избыточном образовании) процессов. Эта молекула была выбрана в качестве первого компонента гибридного соединения. Второй компонент — из семейства простагландинов. Простагландины образуются в организме из полиненасыщенных жирных кислот с длиной цепи 20 углеродных атомов и содержащих три, четыре или пять двойных связей. Это истинно полифункциональные соединения, регулирующие многие физиологические процессы (тонус мышц, воспаление, сон, иммунный ответ, агрегацию тромбоцитов, цитопротекцию и др.). Отчасти поэтому их применение в виде природных структур сильно ограничено несколькими показаниями. Привлекательной для разработки нового лекарства является бронхолитическая активность простагландина Е₂, поскольку его рецептор до сих пор не задействован в терапии бронхиальной астмы. Причина этого – побочное действие простагландина (он вызывает сильный кашель). Синтезированный гибридный препарат – нитропростон – содержит фрагмент простагландина E₂ и органический нитрат (донор оксида азота).

Нитропростон обладает в 20 раз большей активностью как релаксант гладкой мускулатуры бронхов по сравнению с простагландином E₂ (EC₅₀ 0.007±0.0025 и 0.14±0.08 мкМ для нитропростона и простагландина E_2, соответственно). Примечательно, что констрикторный эффект простагландина E₂ на мышцы аорты сменился на релаксантный [11]. Это связано с тем, что в суммарном наборе свойств нитропростона некоторые активные свойства простагландина Е₂ перешли в разряд пассивных за счёт преобладания активных свойств оксида азота. Бронхолитическая активность при отсутствии индукции кашля была подтверждена на ограниченном контингенте больных бронхиальной астмой при наличии разрешения этического комитета и согласия пациентов. Нитропростон вызывал стойкое увеличение показателей внешнего дыхания и не уступал бета-агонистам.

 Информационный характер воздействия нитропростона проявился в опытах по защите лабораторных животных от токсических факторов, когда препарат вводили за 10 – 15 мин. до воздействия. Известно, что время инактивации простагландинов в кровотоке крыс менее одной минуты. Однако этого времени достаточно, чтобы повысить выживаемость животных в несколько раз (от 2 до 6 в разных тестах) [12]. Более того, с помощью метаболомного анализа в опытах по внутривенному введению нитропростона кроликам было однозначно показано, что нитропростон способствует повышению уровня противовоспалительных метаболитов (например, кортикостероидов и других стероидных гормонов, циклического АМФ), изменяет уровень гуанина, аденина, продуктов циклов мочевины и аммония и других метаболитов. Характерно, что указанные изменения были заметны спустя 60 минут после введения нитропростона [13]. Этот эффект можно интерпретировать как воздействие на информационную систему организма и мобилизацию его дополнительных ресурсов в виде синтеза разнообразных метаболитов, непосредственно не связанных с введённым препаратом. Происходит своего рода презентация структур эндогенных веществ информационной составляющей организма, которая позволяет ей активировать молекулярные механизмы по всему организму. 

Итак, существуют два подхода к созданию лекарств. Для неотложных состояний (борьба с инфекцией или необходимость восстановить жизненно важную функцию) можно использовать молекулярную хирургию или скорую помощь, т.е. препараты, созданные согласно концепции «магической пули». Для терапии хронических болезней перспективнее информационные лекарства, стимулирующие организм на борьбу с болезнью. Такие информационные лекарства должны быть способны ликвидировать нарушения в информационном каркасе организма и восстанавливать нормальное функционирование информационных потоков. Структура информационного лекарства состоит из эндогенных сигнальных молекул с наименьшими модификациями и не должна содержать чужеродных молекулярных вставок.

 

ЛИТЕРАТУРА

 

1. Crutzen P.J. Geology of mankind. / Nature. — 2002. — V. 415. — P. 23.
2. Lands B. A critique of paradoxes in current advice on dietary lipids. // Progress in Lipid Research. — 2008. — V. 47. — P. 77–106.
3. Strebhardt K., Ullrich A. Paul Ehrlich’s magic bullet concept: 100 years of progress. // Nature Rev. Cancer. — 2008. — V. 8. — P. 473–480.
4. Philippidis A. Top 15 Best-Selling Drugs of 2018. Sales for most treatments grow year-over-year despite concerns over rising prices / Genetic Engineering and Biotechnology News March 11, 2019. https://www.genengnews.com/a-lists/top-15-best-selling-drugs-of-2018/ Accessed May 20, 2019.
5. Коновалов С.С. Медицина, которую мы не знаем: Введение в информационную медицину. / М.: АСТ. — 2013. — 463 с.
6. Моисеев В.И. Логика Открытого Синтеза: В 2 томах. Том 1: Структура, Природа и Душа. Книга вторая. — СПб.: Издательский дом «Мiръ», 2010. — 743 с.
7. Коновалов С.С. Информационная медицина –зов будущего. Летопись настоящего. / М.: АСТ. — 2014. — 342 с.
8. Коновалов С.С., Литвякова О.М., Линькова Н.С., Седов Е.В., Кветная Т.В., Мурсалов С.У., Дурнова А.О., Толибова Г.Х., Костылев А.В. Иммуноцитохимическое исследование буккального эпителия: оптимизация диагностики рака молочной железы. // Молекулярная медицина. — 2012. — № 6. — С. 57–59.
9. Акимов М.Г., Безуглов В.В., Бобров М.Ю., Варфоломеева А.Т., Грецкая Н.М., Дятловицкая Э.В., Кисель М.А., Коновалов С.С., Сергеева М.Г. Липиды и рак. Очерки липидологии онкологического процесса. Ред. В.В. Безуглов, С.С. Коновалов / СПб.: ПраймЕВРОЗНАК, 2009. — 352 с.
10. Bezuglov V., Serkov I., Konovalov S. Distributed informational regulatory influences (DIRI) – a new concept of drug design. // FEBS Journal — 2013. — V. 280 (Suppl. 1). — P. 361–362.
11. Серков И.В., Безуглов В.В. 1,3-динитраты циклооксигеназных метаболитов эндоканнабиноида 2-арахидоноилглицерина. Синтез и свойства. // Биоорганическая химия. — 2009. — Т. 35. — С. 245–252.
12. Безуглов В.В., Андреева Е.П., Cepков И.В. Новые лекарственные средства для повышения устойчивости организма человека в условиях действия источников химической и радиационной опасности. / Материалы 11 Российской конференции «Актуальные научные и научно-технические проблемы обеспечения химической безопасности России», 3–4 июня 2014 г., Москва. C. 53.
13. Shestakova K.,·Brito A., ·Mesonzhnik N.V., Moskaleva N.E., Kurynina K.O., Gretskaya N.M., Serkov I.V., Lyubimov I.I., Bezuglov V.V., Appolonova S.A. Rabbit plasma metabolomic analysis of Nitroproston®: a multi target natural prostaglandin based-drug // Metabolomics — 2018. — V. 14. — P. 112.

 

REFERENCES

1. Crutzen P.J. Geology of mankind. / Nature. — 2002. — V. 415. — P. 23.
2. Lands B. A critique of paradoxes in current advice on dietary lipids. // Progress in Lipid Research. — 2008. — V. 47. — P. 77–106.
3. Strebhardt K., Ullrich A. Paul Ehrlich’s magic bullet concept: 100 years of progress. // Nature Rev. Cancer. — 2008. — V. 8. — P. 473–480.
4. Philippidis A. Top 15 Best-Selling Drugs of 2018. Sales for most treatments grow year-over-year despite concerns over rising prices / Genetic Engineering and Biotechnology News March 11, 2019. https://www.genengnews.com/a-lists/top-15-best-selling-drugs-of-2018/ Accessed May 20, 2019.
5. Konovalov S.S. Medicine Коновалов С.С. Medicine we don't know: An introduction to information medicine. / M.: AST. — 2013. — 463 p.
6. Moiseev V.I. Logic of the Open Synthesis in 2 volumes. Vol. 1: Structure, Nature, Soul. Book 2. — SPb.: Publishing House "Mir", 2010. — 743 p.
7. Konovalov S.S. Information medicine – call of the future. Chronicle of the present.  / M.: AST. — 2014. — 342 p.
8. Konovalov S.S., Litvyakova OM, Linkova N.S., Sedov E.V., Kvetnaya T.V., Mursalov S.U., Durnova A.O., Tolibova G.Kh., Kostylev A.V. Immunocytochemical study of the buccal epithelium: optimization of the diagnosis of breast cancer. // Molecular Medicine. — 2012. — № 6. — С. 57–59.
9. Akimov MG, Bezuglov V.V., Bobrov M.Yu., Varfolomeeva A.T., Gretskaya N.M., Dyatlovitskaya E.V., Kisel M.A., Konovalov S.S., Sergeeva M.G. Lipids and cancer. Essays on lipidology oncological process. Ed. V.V. Bezuglov, S.S. Konovalov / SPb .: Prime Evroznak, 2009. — 352 p.
10. Bezuglov V., Serkov I., Konovalov S. Distributed informational regulatory influences (DIRI) – a new concept of drug design. // FEBS Journal — 2013. — V. 280 (Suppl. 1). — P. 361–362.
11. Serkov I.V., Bezuglov V.V. 1,3-dinitrates of cyclooxygenase metabolites of endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol. Synthesis and properties. // Bioorganicheskaya Khimiya. —  2009. — V. 35. — P. 245–252.
12. Bezuglov V.V., Andreeva E.P., Cepkov I.V. New drugs to improve the stability of the human body in terms of the sources of chemical and radiation hazards. / Proceedings of the 11th Russian Conference "Actual Scientific and Scientific-Technical Problems of Ensuring the Chemical Safety of Russia", 3-4 June 2014, Moscow. P. 53.
13. Shestakova K.,·Brito A., ·Mesonzhnik N.V., Moskaleva N.E., Kurynina K.O., Gretskaya N.M., Serkov I.V., Lyubimov I.I., Bezuglov V.V., Appolonova S.A. Rabbit plasma metabolomic analysis of Nitroproston®: a multi target natural prostaglandin based-drug // Metabolomics — 2018. — V. 14. — P. 112.